科学发现一览：被称为阿尔兹海默氏病元凶的淀粉样蛋白竟有可能是脑的抗菌斗士

如果某天你正要辨认出新，那个你以为一直要致你于逼死的人其实是在庇护所你，你可能会怎么只想？就像《哈利·波特》3集姆内普教授在魁地奇比赛之中为哈利·波特念咒语的情景一样。现在也许，帕尔特海默氏染病领域只想像之中不太可能上演这一幕。1906年，德国护士Alois Alzheimer在一个因痴呆染病生还的女性人脑部之中辨认出新了异样，她的人脑部组织之中布满斑纹并抛开在三人。[1]从此，这个染病染病就以这个数据分析的团队的名字起名了，它就是鼎鼎大名的帕尔特海默氏染病。直到1960年代，英国数据分析的团队Martin Roth才辨认出新痴呆层面与斑纹和神经抛开层面有关。1984年，数据分析的团队在帕尔特海默染病患者人脑部之中辨认出新了β淀粉样肽，随后，学界在β淀粉样肽和帕尔特海默染病彼此之间建起了关联。1988年，在英国求学的Claude Wischik从帕尔特海默染病患者人脑部的斑纹之中提取新Tau肽，首次断定Tau肽可能是所致痴呆的状况。[2]左：正常人脑部，之中：轻度感知障碍患者人脑部，右：帕尔特海默染病患者人脑部然而，近百30年来，主流学界一直坚持也许，「挤满在人脑部之下的β淀粉样肽是所致帕尔特海默染病的元凶」。他们的得出新结论主要来自于请注意三个现象[3]：①β淀粉样肽代谢就其基因突变引起β淀粉样肽过度诱发，所致后代性帕尔特海默染病的愈演愈烈；②β淀粉样肽基因位于21号细胞核，21三体综合征因为多出新一个β淀粉样肽基因复本，最终所致帕尔特海默染病样临床改变和感知损害；③β淀粉样肽基因上一个核糖体的突变，可明显减少β淀粉样肽开采量，并帕尔特海默染病愈演愈烈可能会下降就其。以上种种，让「β淀粉样肽猜想」成为这个点关注对象。基于这一举例，于在制药巨头投放了数十亿美元，借机研制出新治疗帕尔特海默染病的药品。然而，据Adis RCoD统计（如下三幅所示），仅在1998到2015年彼此之间，于在药企共推出新了123种治疗帕尔特海默染病的药品[4]，仅有三种药品加一种联合治疗建议书在此期间获得FDA的上市批准。然而，无一例外，这123种药品从未一种必需治愈帕尔特海默染病，甚至连持续性染病染病进程都做不到。1998年-2014年帕尔特海默染病药品研制示意三幅尽管对冲指出，他们对「β淀粉样肽猜想」更加有热诚。但是学术界已经有一批人对这种「蛇毒肽沙土猜想」起了怨言。毕竟对于β淀粉样肽其实是拓啥的，数据分析的团队还知之甚少。哈佛马萨诸塞州总医院的Rudolph E. Tanzi哈佛大学和Robert D. Moir哈佛大学就是其之中两位数据分析的团队。虽然主流的学界也许β淀粉样肽是「代谢垃圾」，在人脑部之中从未任何存在的价值；但是Moir和Tanzi哈佛大学也注意到，β淀粉样肽大约从4亿年前开始就已存在于人体内，并且60%的脊椎动物身上都有它的脚印，包括海洋生物，爬行类和动物。而且，它还涉及对生态威逼的响应，以及机炎染病的诱导。他们隐隐感觉，β淀粉样肽与不须天免疫系统之中的关键抗染病菌肽“抗菌肽”（双腿的第一道也是最古老的一道防线）十分相似。左：Rudy Tanzi哈佛大学 右：Robert Moir哈佛大学于是他们在这个路径上正因如此了大量的心血。2010年，Moir和Tanzi哈佛大学惊奇地辨认出新β淀粉样肽可以抑制8种临床常见传染染病菌的生长，而且它的抑菌效果与人体抗菌肽LL-37相当，甚至在一些传染染病菌上效果还远远好于LL-37。Moir指出，β淀粉样肽的这个杀菌效果与抗病毒相当。[5]这个时候Moir和Tanzi哈佛大学明白有个大大的疑问：难道十恶不赦的「嫌疑犯」大量挤满都只是为了庇护所我们？接下来，他们又掀开了长达5年的数据分析。好不容易在2016年全面断定，β淀粉样肽确实是一种抗菌肽，它可以有效性防止线虫、人体内和人类所神经元组织染病菌微生物和细菌。这项工作还辨认出新，当他们从人体内的人脑部之中取出新斑纹，仔细一看，这些斑纹的之底下都有一个生物。这让局域酥只想起来「茉莉」的演化成过程。上次，他们的这项最重要数据分析成果刊登在著名期刊《科学再生医学》上。[6]β淀粉样肽与LL-37抑菌对比实际上，自古以来很久一直内，数据分析的团队都也许由于血脑部屏障等结构的存在，人脑部是无菌的。Tanzi哈佛大学在给予福布斯采访时指出，「我们现在只想到人脑部不是无菌的，那里有细菌、大肠杆菌和微生物，还有较小的寄生虫，例如数据分析的团队甚至在人脑部之中辨认出新了线虫。因为随着年龄的增长，我们的血脑部屏障开始崩坏，生物开始入侵。」当生物入侵后，β淀粉样肽马上被诱导了。它立刻奋起反击，努力阻止「敌军」一侧百人其会。β淀粉样肽不须将侵略者粘成一个球，再演化成纤维组成一个网。纤维网演化成一个斑纹墓穴了这些生物，如此一来它们无法一侧百并染病菌其会。人体内人脑部切片之中β淀粉样肽对细菌染病菌的反应三幅片来源于Mior哈佛大学在Moir和Tanzi哈佛大学也许，挤满的β淀粉样肽斑纹虽然最终所致了炎染病，和神经细胞的生还，不过它们真的是自已之举，也是没事不须的事不须。因为几十年来，那些能降低人脑部β淀粉样肽含量的药品都勉强消除帕尔特海默氏染病。另外，他们在2016年的数据分析之中辨认出新，人体内人脑部在染病菌沙门氏菌的48两星期后，可能会演化成β淀粉样肽斑纹，最重要的是这类人体内比那些从未演化成β淀粉样肽斑纹的人体内活的更长。在这些数据分析的基础上，Moir和Tanzi哈佛大学大胆的提出新了他们对帕尔特海默氏染病领和β淀粉样肽的明白。他们也许，由大肠杆菌、细菌和微生物诱导诱发的β淀粉样肽是人脑部染病菌后的免疫应激反应，β淀粉样肽在人脑部的细胞组织之中是一个「救世主」，而非「杀戮者」。它将入侵人脑部的大肠杆菌、细菌和微生物包覆，并将有害的传染染病体挤满成块儿，防止它们染病菌后果人脑部。[7]根据Moir和Tanzi哈佛大学的这个举例，数据分析人员必需察觉到究竟是哪些传染染病物的入侵，所致人脑部诱发了β淀粉样肽这种抗菌肽。如果我们能找出这种传染染病物，然后近期的杀灭这种传染染病物，就不太可能治愈帕尔特海默氏染病。这基本上给帕尔特海默氏染病的数据分析推开了一个全新的路径。目前，Cure Alzheimer’s Fund和Good Ventures Foundation这两个机构打算全力支持Moir和Tanzi哈佛大学的团队的数据分析工作。在这两个机构的倡议下，Moir和Tanzi哈佛大学打算开展一项野心勃勃的「脑部生物组计划案」。这项数据分析计划案将不太可能为大家取回β淀粉样肽之谜。原始出新处：[1]H.-J. M llerM. B. Graeber. 1998. The case described by Alois Alzheimer in 1911. European Archives of Psychiatry and Clinical Neurosciences (1998) 248： 111.[2]Wischik CM， Novak M， Edwards PC， Klug A， Tichelaar W， Crowther RA. 1988. Structural characterization of the core of the paired helical filament of Alzheimer disease. Proceedings of the National Academy of Sciences 85：4884-8[3]Masters CL， Bateman R， Blennow K， Rowe CC， Sperling RA， Cummings JL. 2015. Alzheimer’s disease. Nature Reviews Disease Primers：15056[4]Movement AsI. 2015. Researching Alzheimer’s Medicines： Setbacks and Stepping Stones Summer 2015. PhMRA[5]Soscia， S. J.， Kirby， J. E.， Washicosky， K. J.， Tucker， S. M.， Ingelsson， M.， Hyman， B.Co Moir， R. D. (2010). The Alzheimer's disease-associated amyloid β-protein is an antimicrobial peptide. PloS one， 5(3)， e9505.[6]Kumar， D. K. V.， Choi， S. H.， Washicosky， K. J.， Eimer， W. A.， Tucker， S.， Ghofrani， J.，Co Moir， R. D. (2016). Amyloid-β peptide protects against microbial infection in mouse and worm models of Alzheimer’s disease. Science translational medicine， 8(340)， 340ra72-340ra72.[7]Jefferson， R. S. 2017. Mapping The Brain's Microbiome： Can Studying Germs In The Brain Lead To A Cure For Alzheimer's？