PNAS：一个“其所参半”的消息: 阿尔茨海默症治疗新靶点是把“双刃剑”

近十年，生物学家们一直试图通过基因表达β-淀粉样亚基斑或tau亚基聚合来预防或病患埃尔茨海默综合症，但至今还不能有效的病患工具。除了为人熟知的 APOE 突变均，当TREM2突变被已确定为另一个极为重要的风险主因时，分析执法人员立即想到将它作为一种新的应对传染病的暴力手段。但是最新的结果表明，通过基因表达TREM2基本功能和诱导TREM2所在的小结缔组织细胞核来病患老年痴呆综合症，不太可能是一个高于或许的忧心原因。TREM2突变有正负双重依赖性10月末9日的《美国科学院院报》PNAS出版了来自华盛顿大学医学院的分析文章。该文章非同示有望病患埃尔茨海默综合症的新药靶TREM2是一把双刃剑。TREM2正面的依赖性在于：在传染病的中叶阶段，TREM2的发挥依赖性促进免疫系统的依赖性，能以防人脑受埃尔茨海默综合症极为重要亚基——β-淀粉样亚基的践踏；但是TREM2也有依赖性，即：在传染病中叶，当人脑显现另一个埃尔茨海默综合症的亚基质tau亚基的致癌性聚合时，TREM2的发挥依赖性让人脑受到的伤害更大。虽然只能谨慎对待，基因表达TREM2亚基仍可以作为预防或病患严重大脑退行性传染病的一种暴力手段，分析执法人员敦促药剂师可以在传染病中叶诱导TREM2，到了后期选择性它。豚鼠实验室破解了这个谜团在记忆无法控制和动乱的上会病综合症显现先前，老年痴呆综合症高血压人脑先前的淀粉样β斑点就开始成型。这个时候许多青年人仍然保持一致着精神的灵敏。淀粉样β斑点的发挥依赖性增加了成型tau亚基聚合的可怕，而tau聚合是或许的毁坏引擎。tau亚基聚合推测的地方人脑开始失踪。在人脑先前，TREM2亚基大部分在免疫系统核如小结缔组织细胞核先前被推测。当缺失TREM2时，免疫系统核能够限制β-淀粉样斑点的传播。由于tau亚基在埃尔茨海默氏综合症进程先前有举足轻重的依赖性，分析执法人员重新考虑调查TREM2 对tau亚基的影响。分析执法人员运用于收纳人类tau亚基突变、就会成型有毒聚合的转突变豚鼠来要用分析。他们毁坏了其先前一些豚鼠的TREM2。这样所有的豚鼠都有tau亚基聚合，但是只有一部分豚鼠在小结缔组织细胞核先前有TREM2突变。在9个月末的豚鼠先前，发挥依赖性tau亚基聚合和有TREM2突变的豚鼠人脑早就引人注意缩小，值得注意有关记忆的极为重要领域。不能TREM2的豚鼠伤害非同着减小。令他们惊异的是，分析执法人员推测第二组豚鼠tau亚基聚合使用量上不能非同着差异性。极为重要的相异或许在于它们的免疫系统核对tau亚基聚合的反应。有TREM2突变的豚鼠小结缔组织细胞核是出名的，释放帮助对付传染病的氟化，但在这种情况下，附近的大脑元就会受伤和失踪。不能TREM2的豚鼠小结缔组织细胞核社区活动没有人那么出名，大脑元一般来说能幸存一些下来。如何理解和运用于双刃剑由此可见，同样的免疫系统核即可以参予保护措施人脑大脑元，也就会促进埃尔茨海默氏综合症的大脑伤害。分析执法人员认为小结缔组织细胞核的诱导不太可能在各不相同的周边环境先前起着更加各不相同的依赖性。埃尔茨海默氏综合症自淀粉样亚基开始，出名的免疫系统核能对付淀粉样亚基的践踏。这也就是为什么TREM2突变启动时后基本功能越大不算，免疫系统核越大弱，埃尔特海默综合症的风险越大高。但是，一旦传染病的发展，tau亚基围住后，诱导小结缔组织细胞核对大脑元就成为有益的了。通讯作者Did Holtzman教授引述：“当高血压的人脑起先围住淀粉样亚基时，你不太可能只能中叶诱导小结缔组织细胞核。如果他们早就显现典型病综合症，那么就早就在传染病发展的过程先前了，所以你不太可能要选择性小结缔组织细胞核。然而，在开始讨论如何将这些想法用在人体先前，我们只能在灵长类动物先前进行时彻底的测试。”零碎中有：Cheryl E. G. Leyns， et al. TREM2 deficiency attenuates neuroinflammation and protects against neurodegeneration in a mouse model of tauopathy. PNAS， 2017.